Comment un rhume se transforme en maladie grave chez les enfants

Bien que la plupart des enfants puissent faire face à des infection respiratoires virales comme un banal rhume, l’état d’environ 2% d’entre eux va requérir une hospitalisation. Certains facteurs de risques sont connus pour cela. Phénomène inexpliqué jusqu’ici, une maladie grave continue à affecter un enfant sur 1000 enfants jusque là en bonne santé. Des scientifiques de l'EPFL viennent de découvrir une cause sous-jacente: des variants génétiques qui bloquent ou réduisent la production d'interféron bêta, une protéine qui active la réponse immunitaire naturelle de l'enfant aux virus respiratoires. Ce travail est publié dans PNAS.

Une maladie respiratoire grave consécutive à une infection virale est rare, mais peut constituer une menace mortelle pour les enfants, en particulier dans des endroits dépourvus d'accès à des soins médicaux modernes. Il s'agit d'un problème global, puisque virtuellement chaque enfant contracte un jour ou l'autre un virus du rhume ordinaire comme le rhinovirus humain (HRV) et le virus respiratoire syncytial (HRSV) avant l'âge d'un an.

Le problème est aggravé par le fait que nous n'avons pas vraiment d'explication biologique pour cette extrême vulnérabilité. De nombreux facteurs de risque, biologiques, socio-économiques et environnementaux, sont connus pour accroître la sensibilité à des infections graves, tels qu'une naissance prématurée, des maladies chroniques, et une immunosuppression. Et pourtant, environ un enfant sur mille, sans être soumis à aucun de ces facteurs de risque, tombe gravement malade en contractant un banal rhume.

Le laboratoire de Jacques Fellay à l'EPFL a effectué une analyse génomique de 120 enfants jusque-là en bonne santé et qui avaient été admis dans une unité de soins intensifs pédiatriques avec une insuffisance respiratoire provoquée par HRV ou HRSV.

Le projet, conduit par la doctorante Samira Asgari, a combiné le séquençage de l'exome, l'analyse transcriptomique et des tests fonctionnels pour rechercher des variants génétiques qui rendent les enfants extrêmement vulnérables aux virus.

Samira Asgari a découvert que plusieurs des enfants étaient porteurs de ce que l'on connaît comme un variant «perte-de-fonction» dans un gène appelé IFIH1. Le gène produit une protéine qui active un détecteur intracellulaire de matériel génétique en provenance des virus infectants. Lorsqu'il les détecte, la protéine déclenche la production d'interféron bêta, qui joue un rôle central en activant la réponse immunitaire au pathogène envahisseur.

En interrompant la production d'interféron bêta, la mutation bloque la réponse immunitaire naturelle initiale au HRV et au HRSV. Or, à défaut d'une réponse immunitaire précoce, les systèmes des enfants sont submergés par le virus, et à défaut de soins médicaux immédiats, ils courent un risque élevé de mourir de l'infection.

Les scientifiques ont pu confirmer leur découverte sur des cellules humaines modifiées génétiquement. Compte tenu de leur létalité, les variants IFIH1 sont rares, mais néanmoins il affectent un nombre considérable d'enfants dans le monde. «La découverte suggère de nouvelles stratégies préventives ou thérapeutiques», dit Samira Asgari, qui poursuit désormais sa recherche postdoctorale au Harvard's Brigham and Women's Hospital. «Les enfants prédisposés peuvent être identifiés avant l'infection, et des efforts de prévention spécifiques peuvent se déployer De même, si le défaut d'interféron bêta empêche le système immunitaire naturel d'intervenir, il est tentant d'imaginer que les médecins pourraient l'administrer aux enfants.»

Institutions qui ont contribué

Institut suisse de bioinformatique

Mater Research Institute

Université de Genève

Eötvos Loránd University

Hôpitaux universitaires de Genève

Centre hospitalier universitaire vaudois, Lausanne

Lucerne Children’s Hospital

Université de Berne

Queensland University of Technology

University of Queensland

Human Longevity, Inc.

University of Manitoba

Financement

Fonds national suisse

Référence

Samira Asgari, Luregn Schlapbach, Stéphanie Anchisi, Christian Hammer, István Bartha, Thomas Junier, Geneviève Mottet-Osman, Klara Posfay Barbe, David Longchamp, Martin Stocker, Samuel Cordey, Laurent Kaiser, Thomas Riedel, Tony Kenna, Deborah Long, Andreas Schibler, Amalio Telenti, Caroline Tapparel, Paul McLaren, Dominique Garcin, Jacques Fellay. Severe viral respiratory infections in children with IFIH1 loss-of-function mutations.PNAS 17 July 2017. DOI: 10.1073/pnas.1704259114