Le gène par qui tout commence

La formation d’un embryon humain démarre avec la fertilisation de l’ovule par le spermatozoïde. Il en résulte un zygote porteur d’une copie de chacun des génomes maternel et paternel. Cependant, cette information génétique n’est exprimée qu’après que le zygote s’est divisé quelques fois. Ce qui déclenche ce processus, appelé « activation du génome zygotique » était inconnu jusqu’à maintenant. Des scientifiques de l’EPFL viennent d’identifier les protéines de la famille DUX comme responsables de la mise à feu du programme d’expression génique de l’embryon. Publiée dans la revue Nature Genetics, cette découverte est une étape importante dans la compréhension des premières heures de la vie embryonnaire.

Alberto De Iaco, post-doc dans le laboratoire de Didier Trono à l’EPFL, parcourait la littérature scientifique récente lorsque son attention fut attirée par une étude décrivant des individus souffrant d’une rare forme de dystrophie musculaire, conséquence de mutations entraînant une surproduction de DUX4, une protéine normalement présente seulement au début de l’embryogenèse, dans les cellules du muscle. De plus, De Iaco remarqua que la production forcée de DUX4 dans une cellule musculaire induit l’expression de toute une série de gènes normalement exprimés durant l’activation du génome zygotique. Cela suggérait que DUX 4 était peut-être le déclencheur de cette étape séminale du développement.

Poursuivant cette intuition, les chercheurs de l’EPFL ont analysé des données décrivant les modalités d’expression du génome dans les premiers jours de l’embryogenèse humaine. Ils ont constaté que DUX4 est un des tout premiers gènes exprimés à cette étape, son produit s’accumulant juste avant l’activation du génome zygotique.

Leurs expériences leur ont permis de démontrer que DUX4 se lie à la région régulatrice des gènes induits durant l’activation du génome zygotique et stimule leur expression.

Les scientifiques ont par la suite examiné des cellules souches embryonnaires de souris, qui contiennent la version murine de DUX4 (simplement nommée DUX). Lorsque mises en culture, un petit pourcentage de ces cellules exhibe transitoirement le pattern d’expression génique d’un embryon de 2 cellules, avant de revenir à un mode d’expression typique de cellules d’un stade plus avancé du développement. Mais en excisant le gène DUX dans ces cellules souches embryonnaires, ils ont constaté la disparition de cette sous-population.

Leur hypothèse a été définitivement confimée par l’élimination du gène DUX de zygotes murins par la technique CRISPR/Cas9 d’édition du génome. En effet, cette manœuvre a complètement supprimé l’activation du génome zygotique et bloqué la maturation de ces embryons après un ou deux divisions cellulaires.

Les DUX à l’origine du développement de l’embryon

En conclusion, cette étude identifie DUX4, et par extension les autres protéines de la famille DUX, comme les maîtres régulateurs responsables du déclenchement de l’expression du génome au stades les plus précoces de la vie embryonnaire chez l’humain, la souris et vraisemblablement tous les autres mammifères placentaires.

« Une vieille énigme est résolue », déclare Didier Trono. « Cette étude élucide ce qui met à feu le programme génétique qui, à terme, nous fait ce que nous sommes. Nos résultats pourraient aider à comprendre la cause de certains cas de stérilité et guider le développement de nouveaux traitements pour la dystrophie musculaire ».

Didier Trono est son équipe se demandent maintenant ce qui pourrait bien, dans les toutes premières heures de la vie embryonnaire, enclencher l’expression de ce facteur si éphémère et pourtant si essentiel pour notre développement.

Ce travail a été financé par le Fonds National Suisse de la Recherche Scientifique, la Fondation Gebert-Rüf et le Conseil Européen de la Recherche.

Référence

Alberto de Iaco, Evarist Planet, Andrea Coluccio, Sonia Verp, Julien Duc and Didier Trono. DUX-family transcription factors regulate zygotic genome activation in placental mammals.Nature Genetics 01 May 2017. DOI: 10.1038/ng.3858