Les voies de la sérotonine : un récepteur devient moins mystérieux
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Des scientifiques de l'EPFL ont élucidé pour la première fois la manière dont un récepteur de la sérotonine notoirement élusif fonctionne au niveau atomique. Le récepteur transmet des signaux électriques dans les neurones, et il est impliqué dans diverses pathologies ; cette découverte ouvre donc la porte à de nouveaux traitements.
La sérotonine est un neurotransmetteur majeur, qui régule l'humeur, l'appétit, le sommeil, la mémoire, l'apprentissage et d'autres fonctions, en se liant à des protéines réceptrices spécialisées. Les récepteurs de sérotonine font l'objet de recherches depuis des décennies, mais il est difficile de percer les détails de leur structure et de leur fonction. Des scientifiques de l'EPFL viennent de faire la première simulation informatique jamais réalisée d'un récepteur de la sérotonine notoirement élusif, impliqué dans la transmission de signaux rapides dans les neurones, et qui joue un rôle central dans des troubles tels que la schizophrénie, la nausée liée aux chimiothérapies, le syndrome du côlon irritable, l'anxiété et les convulsions. L'étude est publiée dans Structure.
Le récepteur 5-HT3 (5-HT signifie 5-hydroxytryptamine, qui est le nom technique de la sérotonine) est le troisième membre d'une famille de récepteurs de la sérotonine. Il est constitué de cinq protéines qui forment un canal en forme de tube à travers la membrane de la cellule. Quand la sérotonine se lie au récepteur, une barrière s'ouvre et permet aux ions positifs de sodium, de potassium et de calcium de s'écouler par le canal. Cela modifie l'équilibre électrique entre l'intérieur et l'extérieur du neurone, et un signal électrique est transmis à travers la membrane de la cellule.
Dans notre système nerveux central et périphérique, de tels récepteurs pourvus d'une «barrière à neurotransmetteurs» avec des canaux ioniques comme 5-HT3 sont essentiels pour l'échange de signaux entre neurones. Néanmoins, ils ont été notoirement difficiles à étudier avec les instruments traditionnels de la biologie structurelle. Mais dans un article paru en 2014 dans Nature, le laboratoire de Horst Vogel à l'EPFL a publié la première structure complète du récepteur 5-HT3, à haute-résolution et en 3D.
Aujourd'hui, ce même laboratoire poursuit avec une simulation informatique complète de 5-HT3 qui révèle les mouvements de chaque atome à la microseconde, avec une résolution atomique, sub-nanométrique. Cette «simulation de dynamique moléculaire» utilise la structure du récepteur 5-HT3 découverte par le laboratoire en 2014 pour décrire précisément les changement structurels qui interviennent dans 5-HT3 à l'intérieur de la membrane cellulaire, après que la sérotonine se lie à lui et l'active pour ouvrir le canal ionique. Afin de s'assurer qu'ils n'observaient pas des modifications structurelles aléatoires du récepteur lui-même, les chercheurs ont également lancé des simulations du récepteur sans le ligand.
«Notre article de 2014 a fourni l'architecture du neurorécepteur 5-TH3 à l'échelle atomique», dit Horst Vogel. «Mais il s'agissait d'une structure statique qui n'expliquait pas comment le récepteur fonctionne en tant que canal ionique trans-membrane à barrière pour transmettre des signaux électriques.» En particulier, son équipe voulait savoir comment un ligand, par exemple la sérotonine, qui se lie à la partie de 5-HT3 extérieure à la cellule, peut ouvrir la barrière du canal ionique qui est enfermée à l'intérieur de la membrane de la cellule à six nanomètres de profondeur – une distance considérable dans le monde des molécules.
Avec un tel degré de précision, les chercheurs estiment que la simulation offre une description réaliste de la manière dont le récepteur 5-HT3 fonctionne. Au-delà, elle sert de modèle pour le fonctionnement des récepteurs à canal ionique et à neurotransmetteur à barrière en général. «Les données peuvent nous permettre de comprendre comment les signaux neuronaux sont transmis à l'échelle atomique», estime Horst Vogel. «Cela pourrait receler un énorme potentiel pour le développement futur de médicaments et le traitement de troubles liés à ces récepteurs, y compris la schizophrénie, l'anxiété, la nausée et d'autres encore.»
Structure 3D du récepteur 5-HT3, trouvée par Horst Vogel et son équipe en 2014.
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Ce travail inclut des contributions de l'Université de Varsovie. Il a été financé par le Centre national de la science (Pologne), le Fonds national suisse, la Communauté européenne (Projet SynSignal) et l'EPFL.
Référence
Yuan S, Filipek S, Vogel H. A gating mechanism of the serotonin 5-HT3 receptor. Structure 21 April 2016. DOI: 10.1016/j.str.2016.03.019