Décoder le génome de la lèpre pour expliquer sa résistance

La lèpre est une maladie infectieuse présentant de terribles symptômes. Elle détériore la peau, les nerfs périphériques, les voies respiratoires supérieures et les yeux. Quoiqu'elle soit guérissable à l'aide d'une thérapie multimédicamenteuse, la lèpre sévit toujours dans de nombreux pays en développement, avec plus de 200'000 nouveaux cas chaque année. En outre, des souches de plus en plus résistantes de la bactérie de la lèpre, Mycobacterium leprae, font leur apparition.

Afin de combattre la lèpre, les scientifiques doivent mieux comprendre la biologie de M. leprae, en particulier comment elle interagit avec son hôte et résiste aux antibiotiques. Etudier la bactérie est cependant difficile, car elle ne peut pas être cultivée en laboratoire.

Une équipe internationale de scientifiques, conduite par le laboratoire de Stewart Cole au EPFL Global Health Institute, a isolé, séquencé et analysé le génome de 154 souches de M. Leprae provenant du monde entier. L'étude a trouvé un certain nombre de gènes associés à une résistance aux antibiotiques, y compris de nouveaux gènes qui pourraient indiquer des mécanismes de résistance inconnus jusqu'ici.

«C'est une découverte importante», dit Stewart Cole. «La manière dont agit la clofazimine, l'un des principaux médicaments contre la lèpre, est complètement inconnue. Mais nous avons désormais une nouvelle piste pour mener des investigations, grâce à cette analyse de M. Leprae multirésistante.»

Isoler l'ADN de M. Leprae fut un défi considérable, dans la mesure où la quantité de bactéries présentes dans les biopsies cutanées est généralement faible, et varie largement d'un patient à l'autre. Ensuite, après avoir extrait l'ADN, les chercheurs ont encore dû séparer l'ADN de la bactérie de celui du patient. Ils l'ont fait à l'aide de deux techniques, l'une qui accroît l'ADN de la bactérie, l'autre qui diminue celui du patient. Une fois l'ADN de la bactérie isolé, les chercheurs ont pu le séquencer et le comparer avec d'autres échantillons.

Les scientifiques ont également trouvé huit souches de M. Leprae qui abritaient un nombre incroyablement élevé de mutations aléatoires, accumulées sur une période de plusieurs années, voire de plusieurs décennies. Ces huit souches sont toutes résistantes à la thérapie multimédicamenteuse, et sont les seules de l'étude dans lesquelles un gène responsable de la réparation de l'ADN était corrompu.

«Il s'agit d'une stratégie fascinante de résistance aux antibiotiques», explique Andrej Benjak, auteur principal de l'étude. «Le fait que la réparation de l'ADN soit compromise aura pour résultat une tempête de mutations aléatoires, augmentant ainsi le risque que le bon gène mute à l’endroit propice pour conduire à une résistance. Mais les mutations aléatoires peuvent être mortelles, aussi peut-on voir là une sorte de roulette russe génétique désespérée de la part de la bactérie.»

Les chercheurs ont aussi découvert que la lèpre elle-même pourrait avoir trouvé son origine en Extrême-Orient. Certaines souches bactériennes d'Asie de l'Est appartenaient aux lignages ancestraux du bacille de la lèpre. «Les gens partent de l'idée que les vieilles maladies humaines sont apparues en Afrique, mais pour ce qui est de la lèpre, les preuves pointent vers l'Eurasie», dit Charlotte Avanzi, l'une des auteurs de l'étude, au laboratoire de Stewart Cole.

Délimiter le lieu d'origine rendra plus facile la reconstitution de l'expansion de la maladie. «Nous avons besoin de davantage d'échantillons d'Asie centrale et du Moyen-Orient, mais ils sont difficiles à obtenir en raison des difficultés géopolitiques actuelles», dit Avanzi. «Pour l'Europe, d'où la lèpre a été éradiquée, nous devons nous appuyer sur des restes humains anciens. Mais c'est possible – nous avons développé les outils, il nous reste maintenant à séquencer encore plus d'échantillons.»

Contributions

• Armauer Hansen Research Institute (Ethiopia)
• Oswaldo Cruz Foundation (Brazil)
• National Institute of Infectious Diseases (Japan)
• AUEN Polyclinic (Japan)
• Universidade Federal do Pará (Brazil)
• University of São Paulo (Brazil)
• Federal University of Pará (Brazil)
• Federal University of Goiás (Brazil)
• National Leprosy Elimination Programme (Yemen)
• Ludwig Maximilian University of Munich (Germany)
• Universidad Autónoma de Nuevo León (Mexico)
• Programme National Lèpre de Guinée (Guinea)
• University of Abomey-Calavi (Benin)
• Centre National d’Appui à la Lutte Contre la Maladie, (Mali)
• Ministry of Public Health (Niger)
• University of Brasília (Brazil)
• Tropical Institute of Medicine (Belgium)
• Lauro Souza Lima Institute (Brazil)
• Colorado State University (USA)

Financement

• Fondation Raoul Follereau
• Fonds National Suisse (FNS)
• Swiss Cooperation and Development Center (CODEV)
• Heiser Program of the New York Community Trust for Research in Leprosy

Référence

Andrej Benjak, Charlotte Avanzi, Pushpendra Singh, Chloé Loiseau, Selfu Girma, Philippe Busso, Amanda N. Brum Fontes, Yuji Miyamoto, Masako Namisato, Kidist Bobosha, Claudio G. Salgado, Moisés B. da Silva, Raquel C. Bouth, Marco A.C. Frade, Fred Bernardes Filho, Josafá G. Barreto, José A.C. Nery, Samira Bührer-Sékula, Andréanne Lupien, Abdul R. Al-Samie, Yasin Al-Qubati, Abdul S. Alkubati, Gisela Bretzel, Lucio Vera-Cabrera, Fatoumata Sakho, Christian R. Johnson, Mamoudou Kodio, Abdoulaye Fomba, Samba O. Sow, Moussa Gado, Ousmane Konaté, Mariane M.A. Stefani, Gerson O. Penna, Philip N. Suffys, Euzenir Nunes Sarno, Milton O. Moraes, Patricia S. Rosa, Ida M.F.Dias Baptista, John S. Spencer, Abraham Aseffa, Masanori Matsuoka, Masanori Kai, Stewart T. Cole. Phylogenomics and antimicrobial resistance of the leprosy bacillus Mycobacterium leprae.Nature Communications 24 January 2018. DOI: 10.1038/s41467-017-02576-z