De nouveaux outils pour une médecine personnalisée

L'un des plus gros obstacles pour traiter avec succès des désordres métaboliques tels que le diabète, l'obésité ou la stéatose hépatique est la variation dans la réponse des patients aux médicaments. La clé de cette variation réside dans les différences biologiques entre individus, qui ne peuvent pas toutes être expliquées génétiquement. cette variation rend très difficile le développement de traitements «standard» pour certaines maladies. des scientifiques de l'EPFL et de l'ETHZ ont développé une stratégie pour définir et expliquer les différences métaboliques entre les individus, ouvrant ainsi la voie à la médecine de précision. Ce travail, qui a aussi mis en évidence des problèmes significatifs avec des études basées sur les animaux, est publié dans Science.

Les interventions médicales sont plus efficaces lorsqu'elles sont adaptées au profil spécifique du patient. Le problème est qu'il est extrêmement difficile de définir ce profil, car il englobe des informations sur le génome de la personne, ses protéines, ses graisses et toutes sortes d'autres couches de biologie dans les tissus et le corps. Et jusqu'ici, les seules différences que nous avons sérieusement prises en compte sont celles trouvées dans les gènes.

C'est ce que les laboratoires de Johan Auwerx à l'EPFL et Ruedi Aebersold à l'EPFZ de Zurich ont entrepris de résoudre avec leur étude récemment publiée. En observant 40 différentes lignées de souris, les chercheurs ont réussi à lierla variation entre les génomes des individus et la variation entre leurs protéomes – le jeu complet de leurs protéines. Ce faisant, ils ont fait un pas de géant en vue de profiler la biologie d'un individu particulier.

«Il y a une boîte noire entre le génome d'un patient et ses maladies», explique Johan Auwerx, dont le laboratoire a géré l'aspect génome de l'étude. «Ce que nous avons fait ici, c'est trouver un moyen de remplir la boîte noire en obtenant de l'information sur le protéome du patient.»

«Mesurer l'ensemble des protéines est bien plus complexe que de séquencer le génome entier», dit Yibo Wu, co-auteur principal de l'étude. Les scientifiques ont utilisé des données sur les protéines de souris, qu'ils ont obtenues grâce à une nouvelle technique de spectromètre de masse développée par le groupe d'Aebersold, connue sous le nom de SWATH-MS. Cette technique combine les avantages d'une spectrométrie de masse à haut rendement avec une reproductibilité et une cohérence élevée. En bref, elle est capable d'identifier des milliers de protéines différentes dans des centaines d'échantillons, bien plus rapidement et précisément que les techniques conventionnelles, ce qui permet aux chercheurs de mesurer les concentrations d'un large spectre de protéines du foie chez la souris.

Les chercheurs ont relevé un total de 2'600 protéines différentes dans des échantillons de tissus de 40 lignées de souris, dont toutes descendaient des deux mêmes ancêtres, ce qui signifie qu'elles étaient génétiquement reliées entre elles. «Nous voulions simplifier la génétique afin de pouvoir observer les différences dans l'impact de l'environnement (régime) sur le protéome et surd'autres couches de biologie, ainsi que leur prédisposition à développer des maladies», souligne Auwerx.

Les souris ont été divisées en groupes représentant chacune des 40 lignées, et les groupes ont été nourris soit avec un régime à haute teneur en graisse – essentiellement de la malbouffe – soit avec un régime sain, pauvre en graisses. Après quelques semaines, les scientifiques ont consigné les données physiologiques des souris, et testé à quelle vitesse elles pouvaient prendre du poids avec le régime de malbouffe, et en perdre en faisant de l'exercice. Malgré leur patrimoine génétique similaire, les souris au régime à haute teneur en graisse ont montré des réponses variées au régime et à l'exercice. Par exemple, certaines ont développé des désordres métaboliques comme la stéatose hépatique, alors que d'autres ne l'ont pas fait.

Les chercheurs ont ensuite combiné les données physiologiques avec celles du génome, leur protéome, et leur transcriptome, ce qui constitue essentiellement leur jeu complet d'ARN – une autre «couche» biologique dans la boîte noire. A travers cette combinaison, les scientifiques ont été à même de mieux comprendre le rôle que jouent plusieurs protéines lorsqu'il s'agit de métaboliser la graisse et d'en produire de l'énergie.

«Comme les lignées de souris dans cette étude, chaque patient est génétiquement différent», explique Ruedi Aebersold. «L'approche utilisée pour les souris peut désormais être appliquée dans la recherche sur les maladies humaines, et en particulier pour la médecine personnalisée». L'approche SWATH-MS est prête à être utilisée dans des études sur l’être humain, puisque les chercheurs de ce groupe ont produit une base de données correspondante pour des milliers de protéines humaines.

«Le but est de personnaliser l'intervention médicale pour chaque patient, sur la base de leur constitution biologique individuelle, la «boîte noire», dit Auwerx. Dans cette optique, son groupe s'intéresse maintenant à des médicaments spécifiques qui peuvent être utilisés de manière plus efficace avec cette approche du traitement des désordres métaboliques.

Ce travail résulte d'une collaboration entre l'Institut inter-facultaire de bio-ingénierie de l'EPFL et l'Institute of Molecular Systems Biology à l'ETH de Zurich, avec une contribution additionnelle de la Icahn School of Medicine à Mount Sinai et de l'Université de Zurich. Il a été financé par l'EPFL, l'EPFZ, le Conseil européen de la recherche, la Swiss Initiative for Systems Biology (AgingX program), le Fonds national suisse et le National Insitutes of Health.

Référence

Williams EG, Wu Y, Jha P, Dubuis S, Blattmann P, Argmann CA, Houten SM, Amariuta T, Wolski W, Zamboni N, Aebersold R, Auwerx J. Systems proteomics of liver mitochondria function. Science 10 June 2016; 352:6291. DOI: 10.1126/science.aad0189