Rétablir les assauts du système immunitaire contre les tumeurs
Des lymphocytes (rouge et vert) et des cellules cancéreuses (bleu) © M. De Palma / EPFL
Les tumeurs cancéreuses savent mobiliser les cellules immunitaires et les faire travailler en leur faveur. C'est un des obstacles majeurs aux traitements. Des chercheurs de l'EPFL ont découvert comment récupérer les cellules immunitaires corrompues, les transformer en signaux pour amener le système immunitaire à attaquer la tumeur, et même prévenir les métastases.
Les macrophages sont des cellules immunitaires. D'ordinaire, ils protègent l'hôte des pathogènes. Mais le cancer les détourne et les force à soutenir sa croissance et son expansion. Ce phénomène constitue un obstacle majeur pour l'immunothérapie, qui a précisément pour but de diriger le système immunitaire contre la tumeur. Des scientifiques de l'EPFL, travaillant avec des collègues des Roche Innovation Centers à Munich et à Bâle, viennent d'identifier un «interrupteur» qui peut convertir les macrophages détournés en cellules capables de stimuler le système immunitaire pour combattre l'extension du cancer. Ce travail est publié dans Nature Cell Biology.
Macrophages «traîtres»
En plus d'attaquer les pathogènes étrangers comme les bactéries, les macrophages contribuent aussi au développement des organes du corps et à la guérison de ses blessures. Leur comportement est ajusté par de petites molécules qu'il génèrent, appelées micro-ARN.
Lorsqu'une tumeur commence à se développer, les macrophages tentent de stopper sa croissance. Mais souvent les tumeurs les détournent et les pervertissent en «macrophages associés aux tumeurs», autrement appelés MAT.
Une fois corrompus, les macrophages MAT utilisent leur micro-ARN pour protéger la tumeur contre le système immunitaire du patient, et l'aident ainsi à croître et à métastaser. Ce phénomène est courant dans plusieurs types de tumeurs. C'est l'un des principaux obstacles pour le traitement du cancer, et il conduit souvent à un pronostic défavorable pour le patient.
Reprogrammer les macrophages
L'équipe de Michele De Palma à l'EPFL a trouvé comment récupérer les macrophages MAT. Les chercheurs les ont modifié génétiquement pour leur retirer la capacité de produire du micro-ARN. Résultat: ils ont reprogrammé le comportement des MAT. Au lieu de protéger la tumeur, les macrophages signalaient la présence de la tumeur au système immunitaire, déclenchant des attaques contre elle – et de manière très efficace.
A l'aide d'une approche bio-informatique, les chercheurs ont découvert que le coupable le plus vraisemblable est une petite famille de micro-ARN, nommée Let-7. Cela offre une cible plus spécifique: bloquer les Let-7 peut forcer les macrophages corrompus à stimuler l'immunité anti-tumeurs.
Fait intéressant, les chercheurs ont observé que la reprogrammation des macrophages MAT empêchait aussi les cellules cancéreuses de quitter la tumeur primaire. Cela signifie que l'approche pourrait aussi prévenir les métastases, l'aspect le plus menaçant du cancer. De plus, les chercheurs ont découvert que les MAT rééduqués pouvaient améliorer l'efficacité anti-tumorale de certaines immunothérapies, dont plusieurs sont déjà utilisées sur des patients.
Toutefois, de nouveaux travaux sont nécessaires pour traduire toutes ces découvertes en véritables thérapies. Pour le moment, on ne dispose d'aucun moyen pour bloquer sélectivement les micro-ARN Let-7. Mais le laboratoire de Michele De Palma travaille désormais avec des bio-ingénieurs de l'EPFL pour élaborer des molécules capables de les cibler spécifiquement.
Opportunités thérapeutiques
Certains des traitements du cancer les plus prometteurs sont les immunothérapies, qui provoquent ou renforcent la réponse du système immunitaire du patient contre la tumeur. «La reprogrammation des MAT a fortement amélioré l'efficacité de l'immunothérapie, c'est le point le plus enthousiasmant, explique Michele De Palma. Nos résultats laissent entrevoir une nouvelle stratégie thérapeutique fondée sur l'inhibition de la machinerie des micro-ARN - ou des micro-ARN Let-7 – spécifiquement dans les macrophages corrompus en MAT, ce qui peut libérer la puissance des immunothérapies courantes.»
Les auteurs principaux de l'étude sont Caroline Baer, qui a récemment obtenu son doctorat dans le Doctoral Program in Biotechnology and Bioengineering (EDBB), et Mario Leonardo Squadrito,senior post-doc, tous deux dans le laboratoire de De Palma. L'étude a impliqué une collaboration de l'Institut suisse de recherches expérimentales sur le cancer de l'EPFL (ISREC) avec les Roche Centers for Innovation à Bâle et à Munich. Elle a été financée par le Fonds national suisse, la Fondation pour la lutte contre le cancer, la Commission fédérale des bourses pour étudiants étrangers,et F. Hoffmann-La Roche AG.
Référence
Baer C, Squadrito ML, Laoui D, Thompson D, Hansen SK, Kiialainen A, Hoves S, Ries CH, Ooi C-H, De Palma M. Suppression of microRNA activity amplifies IFN-γ-induced macrophage activation and promotes anti-tumor immunity. Nat Cell Biol. 13 June 2016. DOI: 10.1038/ncb3371.