Une protéine «marque-page» régule le destin des cellules souches

Lorsque les cellules se divisent, l’ADN est condensé dans les chromosomes et l’expression des gènes s’interrompt jusqu’à la formation de nouvelles cellules. Cela se produit parce qu’une grande famille de protéines qui contrôle l’expression des gènes – les «facteurs de transcription» - s’arrêtent de fonctionner. Cependant, certains facteurs de transcription restent attachés à des gènes spécifiques et agissent comme «marque-page» pour la génération suivante de cellules. Des scientifiques de l’EPFL ont maintenant découvert qu’un facteur de transcription qui contribue à maintenir les cellules souches embryonnaires et contrôle leur différenciation en cellules souches du cerveau et de la moëlle épinière sert de «marque-page» pendant la division cellulaire. La découverte, publiée dans la revue Genes & Development, a des implications significatives sur notre compréhension de la biologie des cellules souches et de leur différenciation.

«Marque-page» de gènes

Les facteurs de transcription sont des protéines qui régulent l’expression des gènes en s’attachant à une séquence d’ADN spécifique, à partir de laquelle ils peuvent contrôler le taux de sa transcription en ARN messagers, qui sont ensuite traduits en protéines.

Les cellules souches du corps se différencient en différents types cellulaires lorsqu’elles se divisent en deux, puis quatre cellules, et ainsi de suite. Pendant la division cellulaire, la plupart des facteurs de transcription sont exclus des chromosomes. Cependant, certains restent attachés à ceux-ci et joue le rôle de «marque-page» de gènes spécifiques pour les nouvelles cellules. La fonction biologique de ce phénomène reste incertaine, mais il pourrait être impliqué dans le maintien du phénotype de cellules normales et cancéreuses pendant la division cellulaire.

De plus, le «marque-page» de gènes pendant la division cellulaire est encore très peu exploré dans la plupart des types de cellules souches, et, jusqu’à maintenant, on ne savait pas s'il jouait un rôle dans le contrôle de la différenciation des cellules souches.

Un nouveau facteur de transcription marque-page

Le laboratoire de David Suter à l’EPFL a découvert qu’un facteur de transcription très étudié appelé Sox2 joue le rôle de marque-page pendant la division des cellules souches. Sox2 est connu pour être impliqué dans le maintien des cellules souches embryonnaires et des cellules souches neurales – qui se différencient dans les cellules du cerveau et de la moëlle épinière – et même des cellules souches cancéreuses.

Sox2 est également un des quatre facteurs de transcription qui permet de reprogrammer des cellules en cellules souches pluripotentes induites – des cellules souches non-embryonnaires provenant de cellules adultes du corps. Pour cette raison, Sox2 est très largement étudié dans le contexte de la recherche sur ces cellules souches, un domaine émergent et très prometteur de la médecine régénérative.

En combinant différentes techniques de microscopie, les scientifiques ont observé que Sox2 s’attache aux chromosomes pendant la division cellulaire. Ils ont aussi utilisé une technique nommée ChIP-seq, qui permet d’analyser les interactions entre des protéines et l’ADN dans tout le génome. Cette technique a révélé que Sox2 se lie à différents chromosomes des cellules souches embryonnaires pendant la division cellulaire, servant de marque-page d’un petit nombre de gènes pour la prochaine génération de cellules.

Naturellement, les chercheurs ont voulu savoir si ce phénomène était important pour déterminer comment les cellules souches se différencient. Dans ce but, ils ont utilisé des techniques génétiques permettant d’éliminer la protéine Sox2 pendant la division cellulaire – spécifiquement quand la division se termine et quand de nouvelles cellules sont produites. Ils ont découvert que l’absence de Sox2 pendant la division cellulaire perturbait fortement la capacité des cellules souches embryonnaires à se maintenir – en d’autres termes à contrôler leur destin. La perte de Sox2 pendant la division cellulaire les a aussi rendues incapables de se différencier en cellules souches du cerveau et de la moëlle épinière; par contre, cela n’a pas affecté la capacité de Sox2 à reprogrammer des cellules différenciées en cellules souches pluripotentes induites.

«Nous savions déjà qu’une minorité de facteurs de transcription restent attachés aux chromosomes pendant la division cellulaire et l’hypothèse d’un lien possible avec la différenciation cellulaire avait déjà été évoquée», dit David Suter.

Cette étude démontre non seulement que Sox2 est un facteur de transcription «marque-page» pendant la division cellulaire, mais que ce phénomène régule la différenciation des cellules souches. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives dans notre compréhension de la biologie des cellules souches et pour leur utilisation en biotechnologie et en médecine. «Notre découverte a des implications qui vont au-delà du cas particulier de Sox2 dans les cellules souches embryonnaires», dit Suter, qui reste prudent, mais visiblement enthousiaste de cette percée.

Ce travail inclut également des contributions du Laboratoire de biophysique experimentale de l’EPFL et de sa plateforme de bioinformatique et de biostatistique (BBCF). Il a été financé par la fondation Carigest, le Fonds National Suisse de la recherche scientifique, et la Fondation Novartis sur la recherche biomédicale.

Référence

Cédric Deluz, Elias T. Friman, Daniel Strebinger, Alexander Benke, Mahé Raccaud, Andrea Callegari, Marion Leleu, Suliana Manley, David M. Suter. A role for mitotic bookmarking of SOX2 in pluripotency and differentiation.Genes & Development 05 December 2016. DOI: 10.1101/gad.289256.116